该剧以肖春生(肖战饰)、佟晓梅(李沁饰)与几个北京“70后”青年的成长经历为主线,描绘了他们在时代变迁的浪潮中逆流而上、共同追梦的奋斗史。故事中,理想主义青年肖春生赤诚追梦,他历经人生的挫折,最终找到了奋斗的方向;佟晓梅外柔内刚、执着勇敢,她将医生视为坚定信仰,在职业道路上书写了自己的灿烂人生。值得一提的是,在本剧中,作为特别主演又担任监制的巨兴茂,曾凭借其在2014年执导的抗日传奇剧《打狗棍》提名第20届白玉兰奖最佳导演奖,他在2018年执导的《灵魂摆渡·黄泉》在爱奇艺上线后,更是打破了网大票房纪录。此次,他深度参与《神女杂货铺》的制作,在首次尝试“元宇宙”全新概念的同时,为该剧提供了品质保障。
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